3,3'-二芳基取代手性螺环二酚的
不对称合成
手性螺环二酚（SPINOL）类骨架在不对称催化中的独特优势已经得到了充分开发与验证，并已成为合成化学中不可或缺的工具。然而，制备光学纯的SPINOL类化合物的方法仍十分有限。长期以来，光学纯的SPINOL类化合物主要通过消旋体合成加后期拆分的方法制备，但该方法合成步骤较长且需要消耗当量的手性试剂进行拆分。直到2016年，南方科技大学谭斌教授课题组报道了首例SPINOL类化合物的不对称催化合成方法（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 16561）。在该工作中，研究人员通过手性磷酸催化剂巧妙地控制了螺环手性中心的直接不对称构建。为克服已有方法的局限性，并继续探索不对称合成SPINOL类化合物的新方法，作者设计了首先构建中心手性前体，然后利用前体的中心手性来控制SPINOL结构中螺环手性中心构建的策略（图1）。在本工作研究期间，丁奎岭教授课题组报道了基于类似策略的手性螺二氢茚化合物的不对称催化合成，其中部分产物可经过甲氧基脱甲基制备2,2'-环己烷稠合的SPINOL（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 10374）。
图1. SPINOL类化合物的不对称合成方法
为了验证上述策略，高对映选择性及非对映选择性构建具有中心手性的β,β'-酚取代酮成为首先要解决的问题。铑催化芳基硼酸对α,β-不饱和酮的不对称共轭加成反应是制备具有β-手性中心酮类化合物的可靠方法，且其具有催化活性高、试剂稳定易得等优点。基于此，如图2所示，作者设想对不饱和酮1a（经醛与丙酮的羟醛缩合制备）进行双重不对称共轭芳基化加成反应，以期高选择性地制备化合物3a。
图2. 反应条件优化
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
经过配体筛选及条件优化，作者确定了最优条件：以手性双烯配体L2的氯化铑二聚体为催化剂（2 mol% Rh），甲苯/水（2:1）作为溶剂，1a和3当量的苯基硼酸2a在60 ℃下反应12小时，产物3a的产率达到99%，并且选择性优异（>20:1 dr，>99% ee）（entry 9）。值得指出的是，配体L2由天然产物α-水芹烯与丙炔酸酯经一步[4+2]反应制得；在1a未充分转化的反应中，作者只观察到了双加成产物，说明在该条件下单加成中间体比1a具有更高的反应活性（entry 10）；在添加催化量碱的条件下，催化剂用量可进一步降低（entry 11）。
图3. 3a的高选择性螺环化
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者从3a出发，筛选了构建手性螺环二酚4a的反应条件（图3）。在三氟化硼乙醚存在下，3a于甲苯中100 ℃下反应6小时，可以95%的产率得到4a（>20:1 dr，>99% ee）。手性螺环二酚4a的绝对构型经X射线单晶衍射得到确定。
底物拓展实验中，作者对芳基硼酸以及带不同取代基的不饱和酮底物都进行了拓展。如图4所示，该反应对不同的官能团均具有较强的耐受性，且在所有研究的例子中都获得了高非对映选择性和对映选择性（>20:1 dr，>99% ee）。值得指出的是，在底物拓展实验中，双加成中间体无需柱层析纯化，经简单的萃取、过滤、浓缩即可用于下一步反应。此外，手性螺环二酚产物可经碘化反应选择性地在酚羟基的邻位引入碘原子（4p），为后续产物经偶联反应制备6,6'-取代的手性配体及催化剂提供了可能性。
图4. 底物范围拓展
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
如图5所示，为了进一步阐明反应的实用性，作者尝试了克级放大实验。在催化量碱的存在下，作者将铑催化剂用量减少到1 mol% Rh，最终以95%的产率得到1.07克4a，同时保持>20:1 dr以及>99% ee。从4a的晶体结构中可以明显看到，两个新引入的苯基与酚羟基处于同侧。作者认为该空间排列方式对相应催化剂及配体的选择性会有较大的影响。在当前工作中，作者从4a出发，合成了三个亚磷酰胺配体，并就其催化活性及对映选择性与经典的SIPHOS配体做了对比。初步研究表明，在几类反应中，3,3'-二苯基取代的配体比经典配体具有更好的对映选择性，说明新结构在催化剂及配体开发中具有较大的潜力和应用价值。
图5. 克级反应及产物的应用
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
该研究开发了一种不对称合成3,3'-二芳基取代手性螺环二酚的新方法，该方法具有反应原料廉价易得、反应步骤少、催化剂用量低、非对映选择性和对映选择性极佳等优点。初步研究发现新开发的亚磷酰胺配体比经典SIPHOS更有优势，表明新结构具有较大的开发及应用潜力。该研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201812266），中国药科大学博士生殷龙、邢峻豪博士为文章的共同第一作者，中国药科大学陆涛教授、新加坡南洋理工大学Tamio Hayashi教授及中国药科大学窦晓巍研究员为文章的共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金以及中国药科大学双一流建设经费的资助。
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